Boule Noire
Les Boules Noires poursuivent Isaac, volant à une vitesse modérée et subissant un recul accru. Elles sont le plus souvent rencontrées quand elles sont invoquées par 
P'tite Corne, 
Grosse Corne et les 
Cloques mais peuvent parfois être rencontrées dans certaines salles rares des Grottes ou des Grottes Inondées ainsi que dans les salles du Mausolée avec des 
Prêtres. Les Boules Noires que Grosse Corne peut faire apparaître sont plus grandes et peuvent soit se comporter normalement, soit se déplacer en diagonale en rebondissant sur les murs.
Variantes
Boule Violette
Les Boules Violettes se comportent de la même manière que les Boules Noires mais sont immunisées contre tous les dégâts. 3 d'entre elles apparaîtront toujours en orbite autour de 
Phararond et se détacheront pour poursuivre Isaac lorsque les PV du boss baissent. Les 
Cultistes font apparaître une variante de Boules Violettes qui sont indestructibles mais se transforment lentement en Boules Noires vulnérables.
Les Boules Violettes peuvent être détruites par n'importe quel effet de mort instantanée comme 
P'tite Corne ou 
As de Carreau.
Plasma du Visage
Le Plasma du Visage est similaire aux Boules Noires invoquées par Grosse Corne et flottent lentement en diagonale autour de la salle en rebondissant sur les murs. Si le masque du Visage est désactivé, l'une d'entre elles se dirigera vers lui pour le ranimer. S'il y en a trois en vie en même temps, elles peuvent être absorbées par le cœur du Visage pour le guérir et lui permettre d'effectuer une attaque spéciale.
Boule de Mouches d'Ultra Épidémie
Les Boules de Mouches d'Ultra Épidémie se comportent comme des Boules Noires et flottent vers Isaac en lui infligeant des dégâts de contact. Chaque fois qu'elle subit suffisamment de dégâts, elle fait apparaître une 
Mouche d'Ultra Épidémie et peut en faire apparaître plusieurs à la fois si elle subit une grande quantité de dégâts. En mourant, elle laisse derrière elle un autre Mouche d'Ultra Épidémie.
