Mode Difficile

Le Mode Difficile change le gameplay par rapport au mode Normal d'une certaine manière pour le rendre plus difficile. Lorsqu'on joue en Mode Difficile, un petit pentagramme rouge () apparait sur l'ATH, en dessous des ressources.

Différences

2-3 salles supplémentaires sont générés à chaque étage.
Les salles standard avec une difficulté de "1" ne peuvent pas être générées.
- Les salles standard de difficulté "1" ont moins de chances d'apparaître.
- La plupart des salles de cette difficulté sont très faciles, ce qui rend les salles difficiles plus courantes.
Les salles de difficulté "15" peuvent être générées au second étage des chapitres 1 à 4.
- Elles peuvent aussi apparaître au premier étage des chapitres.
Les ennemis ont 20% de chances de devenir élites au lieu de 5%.
Les ennemis d'élite n'accordent des ressources que dans 33 % des cas au lieu de 100 %.
Les cœurs ont 66% de moins d'apparaître avoir terminé une salle.
- Les cœurs ont 33% de moins d'apparaître avoir terminé une salle.
Seuls les boss d'élite lâchent des cœurs, les boss normaux n'en lâchent pas.
Les étages sont plus susceptibles d'avoir des fléaux.
Les machines à sous ont deux fois moins de chances de donner une récompense.
Les banques du sang ne donnent qu'une pièce par utilisation.
- S'applique également à Perfusion.
Les mendiants exigent un minimum de 6 dons avant de donner une récompense.
- Ceci ne s'applique pas aux Mendiants Explosifs ou aux Mendiants Serruriers.
La Boutique a 50% de chances d'être à un niveau inférieur, même si les améliorations du magasin sont débloquées.
Le taux d'apparition des cœurs d'âme des feux bleus est de 10%, au lieu de 25%.
Les rochers marqués ont moins de chance d'apparaître.
Certains ennemis et boss ont une vitesse de tir et de déplacement accrues.
Dogma ne fournit pas l'effet d' Hostie.

Déblocages pour le mode Difficile

Personnages	Le Cœur de Maman	Toutes les Marques de Complétion
Isaac
Marie
Caïn
Judas
???
Ève
Samson
Azazel
Lazare
Éden
L'Égaré
Lilith
Le Gardien
Apollyon
Le Délaissé
Béthanie
Jacob et Ésaü
Tous les personnages non impurs
Tous les personnages

Anecdotes

Avant la mise à jour 1.03, le taux de d'apparition réduit concernait toutes les ressources (pas seulement les cœurs rouges).
La plupart des déverrouillages du mode Difficile sont des bébés, à l'exception de Œil de la Providence, Fondeuse, Moelle, Méga Champi, Acte de Décès et du personnage Béthanie.
Les conditions de déverrouillage de Œil de la Providence ont été étendues dans les DLC ultérieurs en raison de l'ajout des Marques de Complétion, mais il est toujours possible de le déverrouiller dans le jeu de base en utilisant la même méthode.
Les chances pour les Boutiques de niveau maximum et les Rochers marqués étaient initialement beaucoup plus faibles. Ces chances ont été augmentées dans la mise à jour 1.7.1 quelques jours plus tard.
Aucun des personnages impurs n'a de déverrouillage lié à l'obtention de tous les points d'achèvement, à l'exception de l' Acte de Décès.